Mis on tsüstiline fibroos ja millised on selle sümptomid? Põhjused, diagnoosimine

Tsüstiline fibroos (CF) on pärilik haigus, mis mõjutab inimese keha mitut organit. See on äratuntav juba sünniga, kuid mõned vormid võidakse diagnoosida alles täiskasvanueas.

Arvatakse, et tsüstilise fibroosi kõige raskem osa on kopsude ja maksa kahjustus. See on lõppkokkuvõttes tsüstilise fibroosi patsientide lühendatud eluiga.

Ravi on keerukas ja käsitleb kõigi organsüsteemide sümptomeid. Konservatiivse ravi ebaõnnestumisele järgneb elundisiirdamine. Siirdamine on sageli vajalik juba noores eas.

Tsüstiline fibroos on juba keskajast alates tuntud haigus. Selle peamine sümptom on lima tootmine. Selle tõttu sai see oma vanema nime - mukoviskidoos.

Haiguse esimese meditsiinilise kirjelduse tegi 1936. aastal Šveitsis töötav lastearst dr Fanconi. Aja jooksul liitusid temaga teised arstid ja teadlased, kes lisasid diagnoosile olulisi avastusi.

Üks tähtsamaid avastusi seoses selle haigusega oli selle geeni lokaliseerimine, mille mutatsioon põhjustab tsüstilist fibroosi ja selle sümptomeid.

Selle avastuse tegid molekulaarbioloogid Robert Williamson ja L. C. Tsui, kes lokaliseerisid selle geeni 1985. aastal ja isoleerisid selle ja selle produkti edukalt 1989. aastal.

Tsüstilise fibroosi geen asub kromosoomil 7. Selle toode on tsüstilise fibroosi transmembraanjuhtivuse regulaator (CFTR).

See on kloriidikanal, mida leidub iga inimkeha raku membraanides. See suunab kloriidioone rakust välja või rakku sisse. Mutatsioonid selles geenis põhjustavad kloriidikanali talitlushäireid.

Üks 2500-st lapsest sünnib CFTR-geeni mutatsiooniga. See on kõige levinum pärilik haigus kaukaasia rassis. Varem peeti seda haigust surmavaks, sest lapsed ei jõudnud sageli puberteedieas.

Tänapäeva kaasaegsete ravimeetodite abil peetakse tsüstilist fibroosi "elu lühendavaks" haiguseks.

Tsüstilist fibroosi põdev inimene võib elada 45-aastaseks.

CFTR-mutatsiooni kandmine on aga rahvastikus palju sagedamini levinud. Umbes üks 25 inimesest kannab kloriidikanali mutatsiooni.

Paradoksaalsel kombel soosisid need inimesed keskajal "immuunsust" surmava koolera (Vibrio cholerae haigustekitaja) vastu.

Koolera põhjustas massilist kõhulahtisust koos massilise soolade ja vee väljavooluga organismist. Inimesed surid peamiselt dehüdratsiooni ja sisemise keskkonnahäire tõttu.

Kooleratoksiin ei suutnud aga seonduda mutatsiooniga CFTR-kanaliga. Seega ei tekkinud selle mutatsiooniga inimestel kloori- ja veevooluga kõhulahtisust.

Tsüstilise fibroosi peamine põhjus on CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) geeni mutatsioon, mis asub kromosoomi 7 pikiharul.

Praktikas tähendab see, et mõlemad vanemad on mutatsiooni kandjad, mida nimetatakse asümptomaatilisteks heterosügootideks (Aa).

Kui nende laps pärib mõlemalt vanemalt retsessiivse alleeli (a), tekib lapsel haigus (aa). Kui mõlemad vanemad kannavad muteerunud geeni, on tõenäosus, et laps on haige, 25%.

Haigus pärandub alati horisontaalselt, st vanematelt järglastele kahe põlvkonna jooksul. Mõlemad sugupooled võivad olla võrdselt haigestunud. Sugulussugulaste abieludes suureneb mutatsiooni risk.

Praegu on teada umbes 1500 mutatsiooni, mis võivad kahjustada tsüstilise fibroosi geeni ja lülitada välja kloriidikanali.

Geeni talitlushäireks nimetatakse geeni täielikku talitlushäiret, võimetust integreeruda rakumembraanile õiges kohas või geeni ebapiisavat tootmist organismis.

Lisaks kloriidioonide rakku sisenemisele ja sealt väljumisele on kloriidikanalil veel palju muid funktsioone.

Ta reguleerib teisi membraanikanaleid teiste ioonide liikumiseks, hapestab raku organelle (eriti Golgi aparaati, mis osaleb aktiivselt oluliste toodete transpordis), reguleerib valkude transporti rakku ja rakust välja ning vastutab rakkude antibakteriaalse ja bakteritsiidse võime eest, moodustades lämmastikoksiide.

Klooriidikanali häire põhjustab higis kõrge kloriid- (Cl) ja naatriumioonide (Na) sisalduse. Tsüstilise fibroosiga laste higi on seetõttu soolane (NaCl).

Teistes olulistes organsüsteemides, nagu hingamissüsteem, seedetrakti süsteem (eriti kõhunääre, sapipõis, maks, soolestik) ja reproduktiivsüsteem, on naatriumi imendumine suurenenud.

Kuna naatrium imendub rakkudesse samuti suurenenud kiirusega koos veega, on kõik organite poolt toodetavad eritised dehüdreeritud.

Sekreetide dehüdratsiooni tagajärjeks on paks ja viskoosne lima hingamisteedes, kõhunäärmeensüümide sekretsiooni halvenemine, paksenenud sapp, paks lima soolestikus, suguelundites ja vähenenud spermatoodang.

Golgi aparaadi halvenenud happesuse (vähenenud pH) tagajärjel väheneb oluliste keemiliste väävliühendite tootmine, millel on lima "õhenemise" funktsioon.

Golgi aparaadi teine oluline funktsioon on sialotransferaaside aktiivsus, mille häirimine toob kaasa asjaloglükosiidide tootmise, mis seejärel moodustavad retseptori peamiselt Pseudomonas liikide rühma kuuluvatele bakteritele.

Need on bakteritüved, mis on resistentsed paljude antibiootikumide suhtes. Nende ravi on raske ja pikaajaline. Krooniline kolonisatsioon selle patogeeni poolt on tüüpiline tsüstilise fibroosi patsientidele.

Tsüstiline fibroos on haigus, mis kahjustab mitut organit. Klooriidikanali düsfunktsioon mõjutab kõiki organeid nende progresseeruva kadumisega.

Hingamisteede sümptomid

Hingamisteedes olev paksenenud lima ummistab eriti bronhide väikeseid osi. Takistatud on ka pisikeste kiilide liikumine. Kiilid on õhukesed limaskesta väljaulatuvad osad, mis oma lainelise liikumisega puhastavad hingamisteid.

Selle tulemusena väheneb hingamisteede limaskesta loomulik kaitse. Lisaks sellele sisaldab väljahingatav õhk vähesel määral lämmastikku, millel on antimikroobne funktsioon.

Need patoloogilised protsessid põhjustavad järgmisi sümptomeid:

• immuunsüsteemi poolt põhjustatud krooniline hingamisteede põletik.
• bronhektoos (bronhioolide laienemine koos põletikuga).
• tsüstide moodustumine koos kiudse (jäiga ja jäiga) koe servaga.
• krooniline põletik ninasõõrmetes - pansinusiit.
• ninapolüübid
• korduvad infektsioonid resistentsete bakteritega perekondadest Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae ja Burkholderia Cepacia, mille tagajärjeks on Cepacia sündroom (kopsupõletik koos abstsessi moodustumisega ning sepsise ja elundipuudulikkuse arenguga).
• sagedased mükoosid - hingamisteede infektsioonid seente poolt.
• hingamispuudulikkus (kopsupuudulikkus), mis viib enneaegse surmani.
• jäigad sõrmed - põhjustatud veresoonte ühenduste avanemisest pikaajalise hüpoksia ajal (kudede ebapiisav hapnikuvarustus)

Seedetrakti sümptomid

Soolestikus esineb paksenenud lima. See takistab soolestiku villide liikumist ja kahjustab soolestiku läbipääsu. Tekib soolestiku ummistus.

See sümptom võib esineda juba emakal. Mekonium (sarnane loote väljaheitega) koguneb soolestikku ja laps ei suuda esimest väljaheidet pärast sündi välja ajada. Tekib soolestiku ummistus, mida nimetatakse mekooniumileuseks.

Täiskasvanueas nimetatakse seda distaalse soolesulguse sündroomiks (DIOS). Seda põhjustab kas ebapiisav vedeliku tarbimine või kleepuva toidu, näiteks keedetud maisi söömine.

Pankreas on kõhunääre, mis eritab vedelat kõhunäärmemahla, mis sisaldab seedeensüüme. Kui need mahlad muutuvad paksuks ja valguvad, ummistuvad selle näärme kanalid.

Pankreas ei lõpeta siiski nende mahlade tootmist. Mahlad kogunevad organi sisse ja moodustavad tsüste. Tsüstid on ümbritsetud kõva fibrootilise koega.

Koguneva sekreedi ja arvukate tsüstide surve tõttu laguneb kõhunäärme kude, mis kaotab järk-järgult oma ensüümide tootmise funktsiooni.

Mahla täis tsüstid lõhkevad, kui need on ülerahvastunud. Seedensüümid valguvad ümbritsevatesse organitesse, seedides, hävitades ja "niristades" ümbritsevaid kõhuorganeid.

Selle seisundiga kaasneb tugev valu ülakõhus, naba ümbruses ja vasaku rindkere all. Seda seisundit nimetatakse pankreatiidiks.

Pankreatiit kordub episoodiliselt. Põletikuline kude paraneb ja moodustab fibrootilise armi. Tekib kõhunäärme tsüstiline fibroos. See tüüpiline sümptom võib olla esimene ja ainus märk tsüstilisest fibroosist.

Korduv pankrease põletik ja fibroosse armi moodustumine kahjustab ka Langerhansi saarekesi, mis toodavad insuliini. Insuliini vähenenud eritumine verre põhjustab suhkurtõve teket.

Sapiteedid sisaldavad paksenenud sappi, mida on raske eritada. Tekib sapiteede seisak ja sapikivide moodustumine. Krooniline põletik viib rakkude nekroosi (surma) ja fibrootilise koe moodustumiseni. See viib maksatsirroosi tekkimiseni.

Seedetrakti limaskesta vähenenud kaitsevõime viib bakterite, eriti klostriidide, paljunemiseni. Need bakterid põhjustavad kõhulahtisust, millega kaasnevad kõhunäärme häired koos suure rasvasisaldusega väljaheitega.

GIT sümptomite kokkuvõte:

• soolestiku obstruktsioon
• korduv pankreatiit
• diabeet
• sapikivide teke ja sapipõiepõletik
• maksatsirroos
• klostriidide põhjustatud kõhulahtisus
• pärasoole prolaps

alatoitumine CF-patsientidel

Tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel esineb hingamisraskusi, kroonilist köha ja korduvaid infektsioone, on suurenenud toitumisvajadus.

Kehv soolestiku läbilaskvus, toitainete vähene imendumine soole limaskesta katva paksu lima kaudu, kõhunäärme talitlushäired ja vähenenud seedetrakti ensüümid, sapikivid ja vähene sapieritus soolestikku põhjustavad raskendatud seedimist ja oluliste toitainete, eriti rasvade imendumist.

Lisaks vähendavad köhitud lima neelamine, kõhuvalu ja krooniline põletik organismis söögiisu. CF-patsiendid kannatavad seetõttu alatoitumise ja alatoitumise all. Nad võivad kannatada tõsise vitamiinide puuduse all, eriti nende vitamiinide, mis on rasvlahustuvad, st A, D, E ja K, puuduse all.

Sümptomid reproduktiivses süsteemis

Seksuaalne küpsemine ja puberteedi algus on CF-ga lastel hilinenud. Selle põhjuseks on krooniline põletik ja alatoitumine. See on tingitud peamiselt rasvade puudumisest, mis on olulised seksuaalseks küpsemiseks ja suguhormoonide tootmiseks.

Enamik (98%) tsüstilise fibroosiga meestest on viljatu. Selle põhjuseks on mõlema munajuha seinte ahenemine või "kokku kleepumine".

Munajuhad kannavad spermat munanditest uretrosse, kust need ejakulatsiooni ajal väljutatakse. Spermad ei saa munandist ejakulatsiooni liikuda. Seksuaalne funktsioon on siiski täielikult säilinud.

Naiste viljatus on vähem levinud. 80% naistest võib rasestuda ja isegi sünnitada terve vastsündinu. Kontseptsioon on siiski raskem, sest emakakaelal on paks lima, mis raskendab sperma jõudmist munarakkude juurde.

Ka rasedus ise kätkeb endas riske, halvendades haiguse kulgu ning suurendades hapniku- ja toitainete vajadust. Seetõttu tuleb rasedust ette planeerida, arvestada patsiendi tervisliku seisundiga ja jälgida kogu rasedust hoolikalt.

Rasedusprobleemide korral võib kasutada abistatud reproduktsioonikeskustes tehtavat in vitro viljastamist.

Higinäärmed ja tsüstiline fibroos

Tsüstilise fibroosiga inimesed higistavad nagu terved inimesed ja eritavad sama palju higi.

Soolade vähenenud imendumine tähendab aga seda, et NaCl ei imendu higikanalites tagasi. Seetõttu erituvad need soolad hiljem nahapinnale suurenenud kiirusega.

Seda "soolase naha" omadust on varem peetud CF sümptomiks. 1-2% patsientidest on tegelikult normaalne higikanali funktsioon.

Lisaks haiguse tüüpilistele sümptomitele on olemas mitmeid teste, mis võivad kinnitada tsüstilise fibroosi diagnoosi.

Suur edasiminek diagnoosimisel on olnud kogu vastsündinu sõeluuringu kasutuselevõtt tsüstilise fibroosi kinnitamiseks.

See hõlmab immunoreaktiivse trüpsiini analüüsi vastsündinu kannast võetud kuivast veretilgast. CF puhul on see parameeter veres kõrgenenud. Kui see on positiivne, tehakse lapsele täiendav geneetiline test, et kinnitada CF-geeni geneetilist mutatsiooni.

Teine laboratoorne test on nn pilokarpiini iontoforees, millega määratakse higi kloriidisisaldus. Normaalne Cl-tase on kuni 40 mmol/l. Üle 60 mmol/l kontsentratsioon kinnitab kloriidikanali häire olemasolu.

Test loetakse lõplikuks, kui vähemalt kolm proovi on positiivsed. Test viiakse läbi spetsialiseeritud keskustes.

Hematoloogilised vereanalüüsid ja hemokoagulatsioonifaktorite testid viitavad verejooksuhäirele raske maksakahjustuse korral.

Väljaheitega erituva rasvkadu analüüs näitab kõhunäärmefunktsiooni kahjustuse astet.

Eelkõige uuritakse üksikasjalikult kopsude funktsiooni. Oluliste uuringute hulka kuulub röntgenülesvõte rinnakorrast, mis näitab muutusi kopsuparenhüümis.

Teine kopsude funktsionaalne uuring on spiromeetria. Patsient hingab välja torusse. Õhuvoolu mõõtmiste põhjal hindab arst kopsude funktsionaalset võimekust ja seega kopsukoe kahjustuse ulatust.

Köhitud röga, nina tampooniproovide või mandlite mikrobioloogiline uurimine võib näidata selliste haigustekitajate olemasolu nagu Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae või Burkholderia cepacia, mis on tüüpilised CF-patsientide hingamisteid kahjustavad bakterid.

Nende haigustekitajate uurimine nõuab pikaajalist kultiveerimist (bakterite kasvatamine tampoonist) ja ka pikka ravi.

Lisaks kopsude ja kõhu röntgenuuringule kasutatakse ka maksa, sapipõie või kõhunäärme ultraheliuuringut (USG) või HRCT-uuringut. HRCT-uuringuga jälgitakse kopsude bronhektoosi ja emfüseemi ulatust.

Kui perekonnas esineb tsüstilist fibroosi, võib enne planeeritud rasedust korraldada geneetilist nõustamist. Tänapäeval on võimalik ka sünnieelne diagnostika, st lapse geneetiline testimine enne sündi.

CF esimesed ilmingud ilmnevad kõige sagedamini lapsepõlves.

Viimastel aastakümnetel on siiski 30% CF-patsientidest diagnoositud täiskasvanueas.

Need on CF-i kergemad vormid, mille sümptomid on seotud ainult ühe organsüsteemi sümptomitega, nt viljatus. Kui viljatust uuritakse täiskasvanueas, võib leida vähenenud kloriidikanali funktsiooni, mis on tingitud tsüstilise fibroosi geneetilisest mutatsioonist.

CF esinemisele imikueas viitavad tüüpilised sümptomid, nagu soolesulgus (mekoonium ileus) vastsündinul kohe pärast sündi. Teine kahtlane sümptom vastsündinul on vastsündinu pikalt kestev vastsündinute ikterus.

Eelkooliealistel lastel esineb sageli varajasi ninapolüüpe (nina limaskesta kasvajad) ja korduvaid ninakõrvalkoopainfektsioone.

Vanematel lastel esinevad juba raskemad sümptomid, nagu maksafunktsiooni häire, maksa jäikus ja fibroos, verise lima köhimine või seksuaalse küpsemise häirumine (hilinenud puberteet).

Kogu elu jooksul kannatavad patsiendid korduvate hingamisteede, nii ülemiste hingamisteede kui ka kopsude põletike all.

Köha on veel üks CF sümptom. See on lämbumine koos mädase lima ülesköhimisega, mis sisaldab CF-le iseloomulikke baktereid, nimelt Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ja Haemophilus influenzae.

Pikaajalise ebapiisava hapnikukontsentratsiooni korral veresooned sõrmeotstes hakkavad kompenseerivalt avanema ja laienema. Seda sümptomit nimetatakse sõrmuste kobaraks.

Aja jooksul halvenevad kõik kahjustatud organite funktsioonid. Tekivad korduv kõhunäärmepõletik, diabeet, sapipõiekollus koos sapikividega, maksahäired, rasvane mahukas väljaheide, vitamiinipuudus koos alatoitumusega.

Reproduktiivses eas patsiendid kannatavad viljatuse all, eriti mehed. Naised on võimelised rasestuma, kuid rasedus on keeruline nii emale kui ka lootele.

CF-patsientide elulemus on tänu kaasaegse ravi kättesaadavusele oluliselt suurenenud. Varem elasid nad maksimaalselt 10-15 aastat. Tänapäeval elavad patsiendid kuni 45 aastat või kauem.

Surmapõhjus on kõige sagedamini hingamispuudulikkus, hingamisteede infektsioon koos sepsisega või maksatsirroosi korral söögitoru varikate verejooks.