Mis on Pompe'i tõbi, millised on selle sümptomid, põhjused ja diagnoosimine?

Pompe'i tõbi on haigus, mis mõjutab lihaseid kogu kehas. Selle põhjuseks on puuduv ensüüm, mis on kaotanud oma aktiivsuse geneetilise mutatsiooni tõttu.

Seetõttu koguneb rakkudesse suures koguses glükogeeni, mis põhjustab kahjustusi ja lihasmassi järkjärgulist vähenemist.

Haigus muutub eluohtlikuks, kui mõjutatud on hingamislihased ja süda.

Kirjanduses võib sellele haigusele viidata paljude teiste nimedega, mis on sünonüümid. Võite kohata selliseid nimetusi nagu happelise maltaasi puudulikkus (AMD), II tüüpi glükogenoos (GSD), II tüüpi glükogenoos või happelise alfa-glükosidaasi puudulikkus.

Läbimurre Pompe'i haiguse diagnoosimises ja ravis toimus 21. sajandi alguses, kui võeti kasutusele kuiva verepisara sõeltest ja ensüümide asendusravi.

Haigus väljendub lihasnõrkusena, mis - kui seda ei ravita - progresseerub ja lühendab patsiendi eluiga.

Haigust kirjeldas esmakordselt 1932. aastal hollandlane Johannes C. Pompe. Ta uuris mikroskoopiliselt nende imikute lihaseid, kes surid tundmatu haiguse tõttu 7 kuu jooksul pärast sündi. Nende haiguse ühine tunnus oli suurenenud süda.

Ta märkas, et nende imikute lihastes leiti pisikesi polüsahhariidglükogeeni sõlmi.

Alles mitu aastat hiljem avastati glükogeeni ladestumise põhjus lihastes, milleks oli teatava ensüümi puudulikkus.

Lisaks sellele, et Pompe oli patoloog, oli ta ka võitleja ja fašismi vastane. Teise maailmasõja ajal hukati ta hoiatuseks teistele režiimi vastastele. Sel ajal oli ta vaid 44-aastane.

Tema auks nimetati haigus Pompe'i haiguseks.

Haiguse esinemissagedus maailmas on ebatavaline: teatatud on, et seda põeb umbes 1 inimene 40 000-st. Haiguse geograafiline levik ei ole siiski ühtlane ja esineb mõningaid etnilisi erinevusi.

Afroameeriklaste hulgas on esinemissagedus veidi kõrgem, ligikaudu 1:14 000-st.

Tegelikult võib see arv olla isegi suurem. Paljudel inimestel on see haigus, kuid neid ei ole veel korralikult diagnoositud või nad ei ole sellest teadlikud.

2004. aastal loodi ülemaailmne Pompe'i tõve register, kus on registreeritud üle 1200 patsiendi 29 riigist.

Pompe'i tõbi on geneetiline häire, mille põhjuseks on mutatsioon alfa-glükosidaasi või sünonüümiga happemaltaasi ensüümi geenis. See ensüüm häirib süsivesikute ainevahetust.

Glükogeen on polüsahhariid, mida leidub energiavaruna maksas ja lihastes. Selle mikroskoopiline kuju on hargnenud. Me võime mõelda sellest kui pudelipuhastusest.

Need hargnenud kiud koosnevad glükoosimolekulidest, mis on organismi peamine energiaallikas. Kui organismil on vaja kiiresti energiat täiendada, "hammustab" ta glükogeenist.

Glükogeeni lagundamiseks glükoosiks on keha loonud ensüümi alfa-glükosidaasi (GAA).

Kui selle ensüümi aktiivsus on vähenenud või isegi puudub täielikult, ei saa glükogeeni kasutada. Kasutamata glükogeen koguneb maksa, südamesse ja skeletilihastesse. See põhjustab lihashaigust - müopaatiat -, mis on Pompe'i haiguse peamine tunnusjoon.

Glükogeen, mida rakud ei saa kasutada, ladustatakse spetsiifilistesse organellidesse, mida nimetatakse lüsosoomideks. Glükogeeni kogunemine käivitab raku protsess, mida nimetatakse autofaagia, mille käigus rakk "sööb" end ise.

Lüsosoomide kogunemine lihasrakku kahjustab seda ka mehaaniliselt, häirides lihaskiudude kontraktsiooniaparaati.

Kõige enam on mõjutatud hingamislihased. Miks see nii on, ei tea me veel.

Lisaks lihaste raiskamisele on selle haiguse puhul tegemist ka närvikahjustusega.

Glükogeen koguneb Schwanni rakkudesse, mis moodustavad närvi kaitsva ümbrise, ja müentsefaliidipleksidesse, mis vastutavad seedetrakti parasümpaatilise innervatsiooni eest, mis tagab soolestiku sisu väljutamise ning ensüümide, hapete ja hormoonide sekretsiooni.

Kesknärvisüsteemis koguneb glükogeen seljaajus, ajutüves ja gliarakkudes. Perifeersetesse närvidesse ja kesknärvisüsteemi kogunenud liigne glükogeen ei põhjusta siiski kliinilisi sümptomeid.

Haigus on autosoomse retsessiivse pärilikkusega. See tähendab, et vanemad ei pea olema haiged. Nad võivad olla vaid geneetilise mutatsiooni kandjad ja haigus avaldub nende järglastel.

Igal inimesel on 46 kromosoomi, millest pooled päranduvad emalt ja pooled isalt.

Kui mõlemad vanemad on mutatsiooni kandjad (väliselt terved), on nende lapsel 25% risk haigestuda kliiniliselt Pompe'i haigusse, 50% risk olla ainult retsessiivse tunnuse kandja ja 25% võimalus olla täiesti terve.

Pompe'i haiguse sümptomid varieeruvad väga raskest kulgemisest, mis on vastsündinutel ja imikutel kiiresti progresseeruv ja surmaga lõppev, kuni hiliste ilminguteni täiskasvanueas, mis kulgevad aeglaselt.

Pompe'i haigust on kolm vormi, mis jagunevad vastavalt sümptomite ilmnemise vanusele - imiku-, nooruki- ja täiskasvanud vormid.

See, kas haigus avaldub kohe pärast sündi või alles täiskasvanueas, sõltub GAA ensüümi aktiivsusest.

Pompe'i tõve sümptomitega vastsündinutel on aktiivsus peaaegu null. Juveniilse vormi puhul varieerub GAA aktiivsus 1% ja 10% vahel. Täiskasvanud vormiga patsientidel on säilinud ensüümi aktiivsus 5-30%.

Pompe'i tõve täiskasvanud vormiga patsiente on enamus, ligikaudu 70%.

Infantiilne vorm

See on kõige raskema ja kiiremini progresseeruva kliinilise pildiga haiguse vorm. Sellisel lapsel on sümptomid kohe sünnist alates.

See väljendub nn "floppy baby" sündroomiga. Laps on nagu räpane nukk, tal on lihashüpotoonia ja nõrkus. Esineb äärmiselt suurendatud süda (kardiomegaalia), mis põhjustab raskeid rütmihäireid ja südamepuudulikkust.

Lapsel võib leida suurenenud maksa - hepatomegaalia.

Imikud surevad umbes 1-aastaselt hingamis- ja südamepuudulikkusesse.

Juveniilne vorm

See haiguse tüüp avaldub alates 1. eluaastast kuni 18. Esimeste sümptomite hulgas võib olla väikelapse hilinenud raskemotoorne areng, nt hiline kõndimise alustamine.

Hiljem on laps kohmakas, vihkab füüsilist pingutust ja ei taha mängida, joosta ega liikuda nii palju kui tema eakaaslased.

Hiljem on märgatav skeletilihaste, eriti ülajäsemete ja kere hüpotroofia.

Ka hingamislihased on kahjustatud. See põhjustab hingamispuudulikkust, mis võib mõnel patsiendil olla haiguse varajane märk. Laps või nooruk hingab juba kerge füüsilise tegevuse, rääkimise või isegi söömise ajal tugevalt.

Haiguse kulg on üsna progresseeruv. Lapsed, kes haigestuvad umbes 1-aastaselt, surevad hingamispuudulikkusse 6-aastaseks saades. Kui haigus areneb hiljem, vanemate laste või noorukite puhul, elavad nad kuni noore täiskasvanueani, umbes 25-aastaseks saamiseni.

Täiskasvanu vorm

Haiguse esimesed sümptomid ilmnevad 3.-4. kümnendil. Elu jooksul võivad ilmneda kerged sümptomid, näiteks halb taluvus treppidel ja mägedes kõndimisel ning võimetus toime tulla pikemaajalise kõndimise, kestvusjooksu ja muude tegevustega.

Enamik nende sümptomitega inimesi ei pöördu arsti poole.

Hiljem on märgatavad sellised füüsilised muutused nagu väljaulatuvad õlavarred, skolioos, lihase atrofeerumise tõttu kahanenud jäsemed, pardikõnd, kükitunud ristluu, raskused istuvas asendis püsti tõusmisel jm.

Pooled patsientidest pöörduvad arsti poole alles siis, kui neil on hingamisraskused. Patsiendid hingavad alguses ainult kergete tegevuste ajal, hiljem ka puhkeseisundis.

Selle vormi puhul on südamekahjustus ainult kerge või puudub üldse.

Pompe'i tõvega patsientide kõige sagedasemad raskused:

• Võimetus kõndida treppidel ja mägedes.
• nõrkus toolist tõusmisel
• ebastabiilne kõnnak, mida nimetatakse ka pardi- või müoopiliseks kõnnakuks
• komistamine kõndimisel ja sagedased kukkumised
• nõrkus käte tõstmisel üle pea, võimetus käte hoidmisel kammimisel ja juuste pesemisel
• probleemid jooksmisel
• lihasvalu ja -krambid
• väljaulatuvad õlavarred
• selgroo skolioos
• kiire õhupuudus füüsilise tegevuse ja treeningu ajal
• hingamisraskused une ajal, uneapnoe
• korduvad ülemiste hingamisteede infektsioonid
• ärkamine peavalu tõttu
• märkimisväärne päevane väsimus
• närimislihaste nõrkus närimisel, raskused toidu allaneelamisel
• kohmakas keel
• ebaselge kõne
• gastroösofageaalne refluks

Kliiniline pilt

Pompe'i haiguse diagnoosimisel on määravaks haiguse iseloomulik kliiniline pilt. Imikutel on sümptomid kohe ilmsed. Generaliseerunud lihasnõrkus ja madal lihastoonus on peamised sümptomid, mis juhivad tähelepanu haigusele.

Alaealiste ja täiskasvanute vormide puhul ei pruugi sümptomid ilmsiks tulla, vaid võivad tekkida järk-järgult.

Oluline on diferentseeritud diagnostiliselt mõelda teiste lihasnõrkuse põhjuste, nt erinevate lihasdüstroofiate, müosiitide, metaboolsete müopaatiate jmt kohta.

Vere biokeemiline analüüs

Vereproovides leitakse äärmiselt kõrgenenud kreatiinkinaasi (CK) taset. See on rakkude tsütoplasmas leiduv ensüüm, eriti skeletilihastes, südames ja ajus.

Kõrgenenud taset leitakse veres, kui lihasrakud on kahjustatud, kui südamelihas on kahjustatud, nt pärast südameinfarkti, või kui vere-aju barjäär on kahjustatud.

Siiski ei ole tegemist spetsiifilise markeriga. Selle väärtused võivad olla kõrgenenud ka pärast äärmuslikku lihaskoormust, pärast lihasesiseseid süsti, pärast traumat, neeruhaiguste ja ka muude lihashaiguste, nt lihasdüstroofiate korral.

Elektromüograafiline uuring

Elektromüograafia (EMG) on neuroloogiline lisauuring, mis annab teavet lihaste elektrilise aktiivsuse kohta. Lisaks lihashaiguste diagnoosimisele kasutatakse seda ka paljude neuroloogiliste haiguste uurimisel.

Selle uuringu puhul sisestatakse lihasesse nõel, mida kasutatakse elektroodina. Uuritavale lihasosale saadetakse nõrk elektriimpulss. See ärritab kõrvalasuvat närvikiudu, mis väljendub lihastõmblusena.

Tulemus kuvatakse monitoril kõverate kujul.

Pompe'i tõve puhul on näha mitmeid mittespetsiifilisi EMG kõverate patoloogiaid. Tulemust tuleb alati korreleerida teiste uuringutega.

Lihasbiopsia

Lihasbiopsia, s.t lihasetüki kirurgiline eemaldamine ja selle histopatoloogiline uurimine mikroskoobi all, on Pompe'i haiguse diagnoosimiseks hädavajalik.

Kõik lihased ei ole siiski võrdselt kahjustatud. Seetõttu on võimalik valenegatiivne tulemus, kui proov võetakse lihasest, mis ei ole glükogeeni kogunemise tõttu kahjustatud.

Tõendid ensüümi aktiivsuse kohta

Väga spetsiifiline test Pompe'i haiguse diagnoosi tõestamiseks on ensüümi alfa-glükosidaasi vähenenud või puuduva aktiivsuse näitamine.

Uuritakse kudesid, mis sisaldavad lüsosoomi - rakuorganelle, millesse on kogunenud glükogeen. Sobiv materjal on lümfotsüüte sisaldav veri, nahk või biopsia teel saadud lihaskiud.

Suhteliselt kaasaegne meetod on ensüümi alfa-glükosidaasi aktiivsuse määramine kuivast veretilgast. See test leiutati 2001. aastal. Tänu oma lihtsusele sobib see sõelumiseks, st Pompe'i tõvega patsientide aktiivseks otsimiseks.

Positiivsuse korral tuleb diagnoosi kinnitada GAA ensüümi uurimisega lümfotsüütidest, fibroblastidest, lihastest või geneetilise testiga.

Geneetiline testimine

See on DNA-analüüs, millega tuvastatakse mutatsiooni olemasolu alfa-glükosidaasi geenis. Praegu on teada umbes 300 geneetilist mutatsiooni, mis võivad mõjutada seda geeni ja põhjustada GAA puudulikkust.

Pompe'i haiguse kulg sõltub mitmest tegurist:

• haiguse vormist
• GAA ensüümi aktiivsus
• vanus, mil esimesed sümptomid ilmnevad
• õigest diagnoosist ja asjakohasest ravist

Kõige raskem kulg on imikuvorm, mida iseloomustab peaaegu olematu ensüümi alfa-glükosidaasi aktiivsus.

Ainult 20% Pompe'i tõvega lastest elab kauem kui 1 aasta. Nad surevad hingamispuudulikkuse või südamepuudulikkuse tõttu.

Noorte ja täiskasvanute vormidel on vähemalt mõningane GAA aktiivsus olemas, mistõttu kulg ei pruugi olla nii kiiresti progresseeruv kui imikuvormil.

Suurim risk, mis lühendab selle haigusega patsientide eluiga, on hingamislihaste kaasamine. Keskmiselt tuleb patsiendid panna kunstlikule kopsuventilatsioonile 30-50 aasta vanuselt.

Vaatlusuuringud on näidanud, et esimeste sümptomite ilmnemise ja ventilatsiooni kasutuselevõtu vahel möödub keskmiselt 15 aastat.

Seetõttu on haiguse kulg muutlik. Enamik patsiente muutuvad järk-järgult ratastoolist sõltuvaks ja vajavad kogu päeva jooksul teise inimese abi.

Kõige sagedasemaks surma põhjuseks on hingamispuudulikkus.