Fabry haigus: millised on selle haruldase geneetilise haiguse sümptomid?

Fabry haigus kuulub väga haruldaste haiguste rühma. Selle esinemissagedus on alla 5 patsiendi 10 000 elaniku kohta.

Neid haigusi nimetatakse "harvaesinevateks haigusteks".

Kuna ainult väga väike osa elanikkonnast kannatab nende all, ei ole ravimifirmadel survet toetada nende haruldaste haiguste ravimite uurimist ja arendamist.

See kehtib ka Fabry haiguse kohta. Me teame selle haiguse põhjust, kuid seni on saadaval ainult sümptomaatiline või asendusravi.

Fabry haigus on seotud X-kromosoomiga. Naistel on genoomis kaks X-kromosoomi, meestel üks X ja üks Y.

Selle kaasasündinud haiguse puhul esineb suur mitme organi kahjustus.

Neid põhjustab ainevahetuse defekt glükosfingolipiidide lagundamisel, mis ladustatakse suurenenud koguses rakkude lüsosoomidesse (ensüüme sisaldavatesse organellidesse) kõikjal organismis.

Kõige enam on mõjutatud südame-veresoonkonna organid ja neerud.

Glükosfingolipiidid on lihtsustatult öeldes lipiidide ühendid, millel on süsivesikute komponent. Nad on keramiidi derivaadid.

Nendel keemilistel ühenditel on organismis mitmesuguseid olulisi funktsioone. Üks neist on näiteks struktuurne funktsioon rakumembraanides, mis on tänu glükosfingolipiididele stabiilsemad ja tugevamad.

Neid leidub peamiselt ajus tserebrosiidide ja gangliosiididena, kuid ka mõnedes teistes organites, näiteks maksas, põrnas, neerudes, veresoontes jm.

Fabry haiguse esinemissagedus on ligikaudu 1 juhtum 40 000-st. See arv võib siiski olla alahinnatud. Tegemist on haruldase haigusega ja selle diagnoosimine ei ole piisav. Mõnikord diagnoositakse see alles pärast patsiendi surma.

Haigust põevad kõik rassid ja rahvusrühmad. Mehed kannatavad raskemini kui naised. Samuti diagnoositakse mehed varem ja mehed ei ela haigusega nii kaua kui naised.

Haigust kirjeldati esmakordselt 1898. Kaks saksa dermatoloogi, William Anderson ja Johannes Fabry, märkasid iseseisvalt oma patsientidel nahamuutusi. Nad nimetasid neid angiokeratoomideks. Seetõttu nimetatakse haigust vanemas kirjanduses ka Fabry-Anderseni haiguseks.

Ka teised väljapaistvad teadlased ja arstid on selle haigusega tegelenud. Näiteks Brady seletas 19. sajandil suurenenud glükosfingolipiidide ladestumise põhjust ensüümi alfa-galaktosidaasi defektiga. Kornreich ja tema kolleegid dešifreerisid selle ensüümi geneetilise koodi, mis võimaldas selle laboratoorset valmistamist.

X-kromosoomiga seotud geneetiline haigus tähendab, et X-kromosoomi pika haru geen on muteerunud.

See sugukromosoom kodeerib muu hulgas valke, mis on vajalikud lüsosomaalse ensüümi, alfa-galaktosidaasi tootmiseks.

Meestel on haigus raskem ja neil esineb pigem täismutatsioon. See on tingitud sellest, et neil on ainult üks X-kromosoom ja see on mõjutatud mutatsioonist. Nad annavad selle mutatsiooniga X-kromosoomi edasi järgmisele põlvkonnale, kõigile oma tütardele.

Terve Y-kromosoom antakse edasi pojale. Pojad ei päri kunagi haigust oma isalt.

Tütred seevastu pärivad oma isa muteerunud X-kromosoomi ja ema terve X-kromosoomi.

Kahe X-kromosoomiga naine võib olla ka kandja, kui tema järeltulijad pärivad mutatsioonist mõjutatud X-kromosoomi. Statistiliselt saab üks pool järeltulijatest terve geeni ja teine pool mutatsiooniga geeni. Tegelikkuses sõltub see juhusest.

Selle geeni kohta on teada umbes 200 mutatsiooni, mis põhjustavad Fabry haigust.

Alfa-galaktosidaasi puudulikkuse korral koguneb glükosfingolipiid lüsosoomidesse (sellest ka nimetus "lüsosoomihaigus"). Selle ülejääk kahjustab organite struktuuri ja funktsiooni.

Lisaks lüsosoomide talitlushäirele aitavad kahjustusele kaasa ka oksüdatiivne stress ja häired raku kaltsium- ja kaaliumikanalites, mis põhjustavad häiret toitainete omastamise ja väljastamise vahel.

Selle tulemusel on raku energia metabolism häiritud, põhjustades selle surma.

Veresoonte kahjustus põhjustab kudede toitainete ja hapnikuga varustatuse halvenemist. Koed muutuvad fibrootiliseks. See tähendab, et funktsionaalsed elundid muutuvad väärtusetuks, kõvastunud, kiuliseks massiks.

Fabry haiguse sümptomid sõltuvad variandist ja ensüümi alfa-galaktosidaasi jääkfunktsioonist. Kliiniline pilt on seetõttu väga varieeruv. Haiguse kulg ei ole kõigil patsientidel ühesugune.

Mõnikord võivad esineda ainult mõned sümptomid. Näiteks on naised, kellel on hilisem algus ja kergemad haigusvormid.

Fabry haigust on mitmeid vorme.

Klassikaline vorm, mille kliiniline pilt on täielikult välja kujunenud, esineb kõige sagedamini meestel. Ebatüüpilised variandid on alatüübid, mille puhul haigus võib valdavalt mõjutada ainult ühte organsüsteemi, nt neerude alatüüp või südamevariant.

Fabry haiguse klassikaline vorm

See vorm tekib, kui ensüümi alfa-galaktosidaasi aktiivsus on alla 1% normaalsest.

Neuroloogilised sümptomid

Esimesed sümptomid ilmnevad juba lapsepõlves. Lapsed kannatavad nn akroparesteesia all. See on ebameeldiv kipitustunne, põletav, valulik tunne käte ja jalgade servades, eriti sõrmedes.

Nende kummaliste tunnete põhjuseks on õhukeste perifeersete närvikiudude kahjustus. Patsiendid võivad neid tunda iga päev ja kogu päeva jooksul. Need süvenevad kõrgema temperatuuriga keskkonnas, palaviku ajal, kehalise koormuse ajal või stressirohketes või emotsionaalselt pingelistes olukordades.

Veresoonte kaasamine suurendab trombi tekkimise ohtu koos hilisema emboomisatsiooniga ajus. Patsient kannatab sagedaste peavalude ja pearingluse all.

Suurenenud on ka äkilise insuldi oht, kui trombi ummistab aju veresoone. See põhjustab ebapiisava verevarustuse, st isheemia. See on üks Fabry haiguse eluohtlikest riskidest.

Neerukahjustus

Üks tõsisemaid kahjustusi on neerufunktsiooni kaotus - nefropaatia.

Juba 20-aastaselt ilmnevad veres ja uriinis laboratoorsed kahjustuse tunnused. Need algavad mikroalbuminuuriana, s.t kõige väiksemate valgumolekulide esinemine uriinis.

Haiguse edenedes hakkavad neerud suuremaid valguosakesi uriini "ladestama" ja tekib proteinuuria. Normaalse neerufunktsiooni korral valku uriinis ei ole, sest neerud säästavad seda organismi vajaduste jaoks.

See häire süveneb vanusega. Glükosfingolipiidid kogunevad järk-järgult kõikjale neerudes, neerurakkudesse, neerutorudesse, veresoontesse ja silelihasesse.

Need muutused on kahjuks pöördumatud. Tekib segmentaalne glomeruloskleroos, st kõige tähtsama neeruüksuse, glomeruluse, järkjärguline kadumine ja fibroos. Veres kogunevad lämmastikujääkained, eriti uurea.

Haiguse lõppstaadium on neerupuudulikkus. Selles staadiumis tekib ka neerutorude skleroos ja atroofia.

Selles staadiumis tuleb patsiente hemodialüüsida ja valmistada ette võimalikuks neerusiirdamise vajaduseks. 40-50 aasta vanuseni jõuab see.

Hingamisteede kahjustus

Glükosfingolipiidide kuhjumine kopsudes ja bronhides põhjustab obstruktiivset haigust. See väljendub hingamispuudulikkusena puhkeolekus ja aktiivsuse ajal, hingamisel tekkiva viliseva hingamise, kroonilise köha ja sagedase bronhiidi kujul.

Kardiovaskulaarne kahjustus

Veresoonte ja südame kahjustus on Fabry haigusega patsientide kõige sagedasem surma põhjus. Glükofosfingolipiidid ladestuvad rakkudesse, mis moodustavad südame sisekesta (endoteeli).

Need muutused südames põhjustavad südamelihase enda verevarustuse halvenemist. Patsiendid tunnevad pingutuse korral valu rinnaluu taga (stenokardia), hingeldavad ja neil on oht südame isheemiliseks kahjustuseks, mille tagajärjel võib tekkida müokardiinfarkt ja surm.

Südamelihase ümberkujundamine viib nn hüpertroofilise kardiomüopaatia tekkeni, mille puhul on eelkõige vasak vatsakese paksenenud ja suurenenud. See paksenenud lihas vajab rohkem toitaineid ja on seetõttu isheemiale altim.

Lisaks sellele fibrootiseerub see lihas, mistõttu kaotab süda võime tõhusalt pumbata.

Ka südameklapid on kahjustatud. Nende kahjustused põhjustavad mitraal- või trikuspiidklapi regurgitatsiooni või prolapsi.

Rütmihäired ehk südame rütmihäired on Fabry haiguse tavaline sümptom noortel ja aktiivsetel kahekümnendates eluaastates inimestel. Need kujutavad endast noortel inimestel suurt seletamatu äkksurma ohtu.

Kuni viiendikule neist patsientidest implanteeritakse elu jooksul südamestimulaator.

Nahasümptomid

Fabry haiguse kõige silmatorkavamad sümptomid on arvukad nahakasvandid, mida nimetatakse angiokeratoomideks. Need on tüügaste sarnased moodustised.

Neid leidub kõige sagedamini naba ja põlvede vahelisel alal, reitel, kubemetel ja tuharatel. Mõned neist on nähtavad ka suus.

Angiektaasiad on väikesed, lillakaspunased täpid, mis on moodustunud nahas oleva pisikese veresoone laienemisest, mille veresoonte seina on nõrgenenud. Nende arv suureneb vanusega.

Fabry tõvega patsientidel on raskusi higistamisega. Seda sümptomit nimetatakse hüpohidroosiks või anhidroosiks. Nahas olevate higinäärmete rakud ja autonoomne närvisüsteem, mis kontrollib nende näärmete sekretsiooni, on kahjustatud.

Kuna patsient ei suuda oma kehatemperatuuri reguleerida, kannatab ta kuumuse või külma talumatuse all.

Seedetrakti sümptomid

Seedetrakti häired ilmnevad patsientidel juba varases eas. Neid põhjustab glükosfingolipiidide suurenenud ladestumine soole ja kõhusoonte autonoomsetes ganglionides.

Patsiendid kannatavad sagedase kõhulahtisuse ja kõhuvalu all, mis tekivad siis, kui soolestiku aktiivsus on suurenenud, st eriti pärast sööki. Muude sümptomite hulka kuuluvad puhitus, iiveldus ja oksendamine. Patsiendid kannatavad seetõttu inappetentsuse all ja kaotavad oluliselt kaalu.

Silma sümptomid

Fabry haigus mõjutab oluliselt silmi ja nägemist. Tüüpiline on silma sarvkesta kahjustus, mida nimetatakse sarvkesta verticillata.

Seda iseloomustavad sarvkestal esinevad spiraalsed moodustised, mis on silmaraviarsti poolt pilulambiga uurides nähtavad.

Lisaks sellele esineb kõigil patsientidel sarvkesta hägusus.

Silma veresoonte, eriti võrkkesta toitvate veresoonte kahjustused võivad põhjustada nägemisteravuse halvenemist ja isegi pimedust.

Fabry katarakt on subkapsulaarse katarakti nimetus. Lääts on ummistunud liigsetest lipiididest tulenevate graanulitega.

Kuulmise sümptomid

Koputamist, vilinat, suminat, surinat ja muid ebameeldivaid helisid, mida kuuldakse kõrvades ilma ümbritsevate stiimuliteta, nimetatakse tinnituseks. See on esimene märk kuulmiskahjustusest.

Sisekõrva ja selle veresoonte kahjustus kulgeb täieliku kurtuse tekkeni. Lisaks kuulmisorganile asub sisekõrvas ka tasakaaluorgan, mis säilitab keha stabiilsust.

Kui see on kahjustatud, kannatavad patsiendid pearingluse ja kõnnakuhäirete all. Nad ei suuda sageli tasakaalu säilitada.

Muud sümptomid

Glükosfingolipiidide ladestumine lümfisoonte ja lümfisõlmede seintesse põhjustab lümfidrenaaži halvenemist. Selle tagajärjel tekivad tursed, eriti alajäsemetes. Need võivad esineda ka mujal kehal, tavaliselt asümmeetriliselt.

Priapismaks nimetatakse valulikku erektsiooni, mis esineb ilma seksuaalse erutuseta või kestab üle 4 tunni pärast seksi.

Oluline sümptom, mis halvendab peaaegu kõigi patsientide elukvaliteeti, on häiritud psühholoogiline heaolu, depressioon, ärevushäired ja isegi enesetapukalduvused.

Kui patsientidel on vähemalt mõningane α-galaktosidaasi ensüümi aktiivsus, ei pruugi nende haiguse kliiniline pilt olla täielikult välja kujunenud. Selliseid vorme nimetatakse atüüpilisteks.

Haigus mõjutab valdavalt ühte organit, nt südant, neerusid, silmi jne. Esimesed ilmingud ilmnevad hiljem kui klassikalise vormi puhul, tavaliselt pärast 40. eluaastat.

Fabry tõbi diagnoositakse sageli hilisemas staadiumis, kui peamised organsüsteemid, süda ja aju, on juba pöördumatult kahjustatud.

Sellise haruldase diagnoosi püstitamine on keeruline, kuid seda tuleks diagnoosimisel silmas pidada.

Oluline on põhjalik füüsiline läbivaatus ja patsiendi anamnees, milles keskendutakse perekonna anamneesile. Ettevaatlik sõrm tõuseb, kui patsient teatab nooremate pereliikmete seletamatutest surmajuhtumitest, südameinfarktidest, neeru- või hingamisprobleemidest jne.

Uurimine peaks keskenduma nendele tunnustele ja sümptomitele:

• angiokeratoomid nahal
• angiektaasia
• kuivad käed, kuumuse talumatus
• hägune, udune nägemine, kõrged dioptriad
• südame rütmihäired
• südame suurenemine EKO-uuringul
• mittekontraktsioonilised või erodeerunud klapid
• kõrgenenud vere kreatiniinisisaldus üle normi
• kõrgenenud üldvalgu, naatrium, glükosfingolipiidide sisaldus 24-tunnise uriinikogumise käigus
• aju magnetresonantstomograafia
• ajuveresoonte angiograafia
• kopsude ja röga uurimine (köha)
• gastrofibroskoopia
• HNO-uuring ja audiomeetria
• verepildi ja vere biokeemia
• uriinisete uurimine
• psühholoogiline või psühhiaatriline nõustamine

elundite biopsiad

See hõlmab koeproovi võtmist, mida seejärel uuritakse mikroskoobi all, mida nimetatakse histoloogiliseks uuringuks.

Fabry haiguse puhul võetakse proovid peamiselt nahast, neerudest, maost, südamest või kopsudest.

Määratakse rakkudesse kogunenud glükosfingolipiidide ladestumise kogus.

Ensüümide aktiivsuse uurimine

Uuritakse Fabry haiguse puhul mitteaktiivse ensüümi alfa-galaktosidaas A aktiivsust.

See tuvastatakse plasmast ja vererakkudest.

Kõige kaasaegsem ensümaatiline test on fluorimeetriline meetod.

Geneetika

Geneetiliste testide eesmärk on tuvastada mutatsioonid geenis Xq 22.

Oluline on, et kui inimesel esmakordselt diagnoositakse, tehakse geneetiline test ka teistel pereliikmetel. See kiirendab oluliselt diagnoosimist ja ravi.

Samuti on võimalik otsida geneetilist mutatsiooni enne järglase sündi. Seda nimetatakse sünnieelseks diagnoosimiseks.

DNA-d uuritakse koorionivillidest. Need on platsenta osad, mis hõljuvad vabalt lootevees ja sisaldavad lapse geneetilist teavet. Amniotsentees, lootevee kogumine, tehakse 14. rasedusnädalal ja ainult poistel.

Fabry haiguse klassikaline tüüp hakkab poistel avalduma üsna varases lapsepõlves. Esimeste raskustega patsientide keskmine vanus on 3-10 aastat.

Neil algab tavaliselt käte ja jalgade akroparesteesia. Neil tekib ka vähenenud higistamine, kuumataluvus, sagedane ja tugev palavik, nahakasvajadus ja nägemishäired.

Neerukahjustus on tavaliselt raske. Neerukahjustus algab juba 20-30-aastaselt.

Umbes 40-aastaselt tekivad patsientidel südameprobleemid ja neuroloogilised probleemid.

Selles vanuses on patsiendid neerupuudulikkuse tõttu juba hemodialüüsil.

Kõige sagedasem surma põhjus on müokardiinfarkt, millele järgnevad südamepuudulikkus ja äkiline isheemiline insult.

Tänu sümptomaatilisele ravile ja kaasaegsetele diagnostikameetoditele või geneetilistele analüüsidele elavad patsiendid tänapäeval vanemas eas.

Meeste keskmine elulemus on 50-60 aastat, haigestunud naised elavad kergema puude tõttu 60-70 aasta vanuseni.